Le terme épigénétique définit les modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes et ne s'accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques. Ce type de régulation peut cibler l'ADN, l'ARN ou les protéines et agir au niveau du noyau ou du cytoLe terme épigénétique définit les modifications transmissibles et réversibles de l’expression des gènes et ne s’accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques. Ce type de régulation peut cibler l’ADN, l’ARN ou les protéines et agir au niveau du noyau ou du cytoplasme. Les modifications épigénétiques constituent l’un des fondements de la diversité biologique.

Au cours de ces dernières années notre activité s’est centrée sur le syndrome ICF (Immunodéficience, instabilité Centromérique, anomalies Faciales), première maladie génétique directement associée à un défaut constitutif de méthylation de l’ADN. La méthylation de l’ADN est une modification épigénétique majeure liée à la répression transcriptionnelle. Après avoir décrit le défaut moléculaire à l'origine du syndrome ICF, une hypométhylation de l’ADN touchant principalement l’hétérochromatine constitutive et l’hétérochromatine facultative, nous avons identifié le gène responsable, DNMT3B. Ce gène code pour une ADN-méthyltransférase impliquée dans l’établissement des profils de méthylation au cours du développement. Notre étude sur les mouvements de méthylation caractérisant la reprogrammation de l’embryon normal nous a permis de préciser que le défaut de méthylation des patients survient juste après l’implantation de l’embryon. En effet, les profils de méthylation, effacés au cours de la période préimplantatoire normale, sont rétablis de façon spécifique au début de la gastrulation. Chez les patients ICF cette vague de méthylation de novo est défaillante. Suite à ces constatations, nous avons étudié les mouvements de méthylation dans une autre situation, celle du clonage somatique. Nous avons montré que les embryons (bovins) clonés ont une reprogrammation de la méthylation de l’ADN anormale et retardée. Cette incapacité à reprogrammer correctement le génome de la cellule somatique initiale est à relier au faible rendement du clonage et aux états pathologiques péri- et post-nataux observés chez les animaux clonés. Ces résultats soulignent l’importance de la méthylation de l’ADN dans la reprogrammation embryonnaire.

Pour mieux appréhender le rôle de la méthylation de l’ADN dans les processus épigénétiques et celui de l’hétérochromatine dans la répression transcriptionnelle, nous nous intéressons, à côté du syndrome ICF, à d’autres pathologies humaines qui s’y rapportent. La diversification de l’expression du matériel génétique dépend de l’action combinée des différents marqueurs épigénétiques et chromatiniens. Notre démarche actuelle consiste à préciser au niveau cellulaire et moléculaire les anomalies de profils épigénétiques dans les différentes pathologies étudiées et à préciser le moment où ces défauts s’installent durant la vie embryonnaire. Pour cela, nous avons besoin de connaître la chronologie des modifications épigénétiques aussi bien au cours du développement embryonnaire que germinal. L’ensemble des paramètres épigénétiques et chromatiniens définit la carte d’identité épigénétique d’une région du génome au niveau d’une cellule ou d’un tissu. L’établissement de telles cartes doit contribuer à mieux appréhender les divergences de profils ayant conduit à l’état pathologique. Compte tenu du caractère des modifications épigénétiques, réversibilité et transmissibilité, l’identification des anomalies épigénétiques peut contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques nouvelles rétablissant les fonctionnalités.




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The term “epigenetics” embraces the heritable and reversible modifications of gene expression that do not involve nucleotidic changes. Epigenetic modifications greatly contribute to biological diversity and the regulatory process involved can target DNA, RNA or proteins in either the nucleus or the cytoplasm.

In recent years we have focused our activity on the ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, Facial anomalies) syndrome, which was the first example of a human disease involving a constitutive defect of DNA methylation. DNA methylation is a major epigenetic modification linked to transcriptional repression. First, we described the molecular defect underlying the ICF syndrome, i.e., a DNA hypomethylation mainly affecting constitutive and facultative heterochromatin, and we identified the implicated gene: DNMT3B. This gene encodes a DNA methyltransferase that is involved in the establishment of the methylation patterns during development. By analyzing the global methylation movements during normal embryonic re-programming, we were able to show that the methylation defect in ICF patients occurs shortly after embryo implantation. Normally, the methylation pattern, which is erased before embryo implantation, is specifically re-established at the beginning of gastrulation. In ICF patients this de novo methylation process is defective. In view of these data, we studied the embryonic methylation movements in another context, that of somatic mammalian cloning. We showed that, in preimplantation cloned embryos, re-programming of DNA methylation is abnormal and delayed. This defect may explain the low efficiency of cloning and the many pathologies observed in the cloned animals. These results emphasize the importance of DNA methylation in embryonic reprogramming.

In order to enhance our understanding of the role played by DNA methylation in the epigenetic processes and that of heterochromatin in gene silencing, our team is interested in other human diseases closely related to the ICF syndrome. Regulation of gene expression depends on the combined action of chromatin and epigenetic markers. Our aim is to establish the nature of the cellular and molecular epigenetic defect underlying the various pathologies and pinpoint the embryonic stage at which the defect occurs. To do this we must first establish the chronology according to which the epigenetic markers appear during embryonic and germinal development. Epigenetic and chromatin markers form the epigenetic map of a genomic area in a given cell or tissue. The establishment of such maps should contribute to a better comprehension of the modification of the epigenetic pattern that leads to a pathological situation. Given the reversibility and transmissibility of epigenetic modifications, the identification of the epigenetic defects underlying diseases can facilitate the development of targeted therapeutic strategies.